Biologis

Ide Lama, Adaptasi Baru Biologi
Biologis bukanlah hal baru; Perkembangan hormon pertumbuhan manusia, insulin, dan agen perangsang sel darah merah terjadi beberapa dekade yang lalu, namun targetnya telah meningkat secara eksponensial dengan adanya informasi genetik baru dan pemahaman baru tentang kaskade subseluler dan proses penyakit. Bidang ilmiah yang digunakan dalam pengembangan biologi meliputi genomik dan proteomik, serta teknologi microarray, kultur sel, dan antibodi monoklonal.

Meningkatnya pengetahuan tentang genetika dan proses sel mengarah pada potensi target biologis (dan obat) baru pada setiap langkah dalam proses produksi protein. Hal ini mengarah pada terapi baru, yang pada gilirannya mengarah pada pemahaman baru tentang penyakit.

Ilmu biologi telah mengidentifikasi target baru untuk mengobati anemia, fibrosis kistik, defisiensi pertumbuhan, diabetes, hemofilia, hepatitis, kutil kelamin, penolakan transplantasi, dan kanker. Ilmu biologi memprediksi kecenderungan genetik terhadap penyakit seperti penyakit Parkinson. Biologi non-obat mencakup jaringan yang dikultur dan penekan sistem kekebalan untuk transplantasi dan faktor pertumbuhan untuk pemulihan jaringan untuk mengobati kondisi seperti ulkus kaki diabetik.

Seperti halnya obat-obatan bermolekul kecil, penelitian dan pengembangan obat biologis memerlukan biaya yang mahal dan berisiko, serta seringkali berakhir dengan kegagalan. Meskipun perusahaan farmasi menargetkan penyakit dan kondisi yang paling umum, bioteknologi cenderung menargetkan populasi yang lebih sulit diobati dan terlalu kecil bagi perusahaan farmasi untuk mampu menutup biaya pengembangan obat. Namun, ilmu biologi yang lebih baru juga menargetkan penyakit yang tersebar luas, dengan implikasi yang besar: obat yang berharga $20,000 per tahun dan berguna untuk 1 dari 100 orang,000 memiliki dampak yang jauh lebih kecil terhadap biaya rencana kesehatan struktur daripada obat seharga $5,{10}}per tahun yang berguna untuk 1 dari 100 orang.

Banyak dari film laris berikutnya mungkin adalah film biologis. Dua obat antidiabetik, Symlin (pramlintide acetate) dan Exenatide (exendin sintetis-4), memenuhi definisi biologis. Begitu pula dengan antibodi monoklonal dan penghambat TNF, serta penghambat angiogenesis – seperti Avastin (bevacizumab) dan Erbitux (cetuximab) yang baru dirilis.

Asal Usul Organik Biologi
Saat ini, tidak ada cara sederhana untuk mendefinisikan semua obat yang dilaporkan bersifat biologis. Ada banyak faksi yang ingin mendefinisikan biologi dengan berbagai cara. Beberapa orang akan menerapkan definisi ketat tentang biologi yang menyatakan bahwa produk-produk ini memiliki dua ciri penting yang membedakan susunan fisiknya dari obat-obatan yang berasal dari bahan kimia: hanya sistem kehidupan yang dapat memproduksinya, dan biologik adalah molekul yang relatif besar, dengan struktur inheren heterogen yang dapat mengandung ratusan obat. asam amino.

Beberapa kelompok akan memperluas definisi biologi dengan memasukkan zat apa pun yang tersusun dari molekul organik, sekecil apa pun. Yang lain lagi merasa bahwa produk turunan biologis apa pun bisa disebut biologis, dan ada juga yang berpendapat bahwa molekul kompleks apa pun — tidak peduli bagaimana cara pembuatannya — harus termasuk dalam kelas ini. Yang lainnya mencakup zat yang dibuat di organisme lain tetapi tidak terlalu kompleks, seperti hormon estrogen yang diekstraksi dari urin kuda hamil (Premarin).

Apa pun definisi yang digunakan, definisi tersebut mungkin perlu dimodifikasi seiring dengan diperkenalkannya produk baru ke pasar. Dengan beberapa pengecualian, artikel ini akan menggunakan definisi bahwa zat biologis diciptakan oleh mikroorganisme atau sel mamalia dan merupakan molekul kompleks besar, yang sebagian besar berupa protein atau polipeptida.

Proses produksi obat kimia relatif terdefinisi dengan baik, sehingga memungkinkan obat tersebut diproduksi dalam jumlah besar yang seragam. Namun biologi memiliki proses produksi yang kompleks dan cenderung menghasilkan jumlah yang kecil. Sulit untuk meningkatkan skala biologis dari jumlah laboratorium yang digunakan untuk analisis awal dan pengujian praklinis ke batch skala besar dan menjaga kemurnian produk dan kesetaraan batch-ke-batch.

Biologis seringkali sangat sensitif terhadap kondisi fisik (suhu, gaya geser, fase kimia, dan cahaya) dan tindakan enzimatik. Mereka biasanya memerlukan bioassay yang kompleks untuk pelepasan batch dan penilaian stabilitas, daripada uji kimia untuk identitas dan kemurnian.

Bagaimana Mereka Bekerja Secara Biologis
Target terapi biologis selalu berupa gen atau protein. Fakta bahwa informasi genetik diterjemahkan dengan cara yang sama di antara semua sel, apa pun spesiesnya, memungkinkan manusia mempelajari fungsi gen pada cacing atau ikan zebra.

DNA rekombinan, sebuah proses penting untuk memproduksi biologi, memerlukan isolasi DNA dari sel manusia dan berpotensi memodifikasi segmen DNA tersebut, memasukkannya ke dalam bakteri atau sel mamalia, dan membuat organisme atau sel tersebut mengekspresikannya. Beberapa langkah terlibat dalam proses pengembangan: menemukan gen yang mengkode protein, mengkloning gen, mereproduksi protein yang terkait dengan gen, menentukan peran protein dalam proses penyakit, dan kemudian mengembangkan terapi potensial.

Semua protein baru yang diidentifikasi menjalani serangkaian pengujian berbasis sel yang memberikan informasi tentang bagaimana protein tertentu mengubah proses biologis. Bioassay untuk menentukan potensi menggunakan indikator biologis organisme atau jaringan hidup. Hal ini dapat mencakup kultur jaringan berbasis sel, teknologi ekspresi microarray, model hewan knockout, model hewan transgenik, dan teknologi anti-indera atau antibodi (misalnya, karakterisasi antibodi diagnostik).

Ada potensi reaksi imun yang lebih besar terhadap obat-obatan biologis dibandingkan obat-obatan kimia. Molekul dalam obat kimia terlalu kecil untuk dianggap imunogenik dan umumnya tidak dikenali oleh sistem kekebalan sebagai “penyerang”. Dengan biologi, bergantung pada obatnya, sistem kekebalan manusia dapat dengan cepat mengidentifikasi molekul tersebut dan kemudian meningkatkan respons imun untuk membersihkan molekul besar yang dianggap sebagai zat asing. Hal ini dapat menghancurkan – atau dalam kasus yang jarang terjadi, meningkatkan – aktivitas biofarmasi.

Hampir semua bahan biologis dapat menginduksi produksi antibodi, meskipun sebagian besar antibodi memiliki konsekuensi klinis yang tidak berbahaya. Antibodi tersebut mungkin disebabkan oleh fragmen kecil kontaminan, kontak dengan serum pasien, atau aliran enzimatik pasca pemberian dosis.

Pembuatan Biologi yang Kompleks
Kerapuhan makromolekul biologis dan sensitivitas sel-sel hidup yang menghasilkan produk biologis memberikan persyaratan manufaktur yang rumit untuk fermentasi, pemrosesan aseptik, penyimpanan, dan pengujian. Meskipun bahan aktif suatu obat kimia biasanya berupa molekul unik yang harus melalui uji analitis yang sudah mapan, dalam bidang biologi, komponen aktifnya sering kali merupakan bagian dari makromolekul besar. Makromolekul tersebut pada gilirannya merupakan modifikasi dari protein asli atau polipeptida dan zat biologis lainnya yang mungkin tidak dapat dikarakterisasi dengan jelas. Produk protein dan polipeptida dapat mengandung kompleks yang bervariasi, artinya produk tersebut memiliki jumlah komponen identik yang bervariasi dalam molekulnya. Selain itu, bahan biologis mungkin memiliki perbedaan pada gula permukaannya (glikosilasi) atau pola pelipatannya, bergantung pada cara produksinya. Dengan biologi, terdapat juga potensi kontaminasi mikrobiologis pada bahan awal.

Karena bahan biologis seringkali heterogen dalam molekul dan/atau polipeptida yang ada, bahan tersebut memiliki profil pengotor yang bergantung pada — dan dapat bervariasi menurut — proses yang digunakan untuk membuat dan menguji setiap batch. Dengan biologi, campuran protein harus ditentukan, dan zat aktif serta zat pendukung harus dikarakterisasi. Dengan kata lain, produk tidak harus homogen jika tindakan biologisnya dilakukan melalui kelompok molekul. Darah, misalnya, adalah zat biologis (menurut klasifikasi Badan Pengawas Obat dan Makanan AS) yang tidak terdiri dari satu molekul tunggal yang seragam.

Hal ini bukan berarti kurangnya langkah-langkah pengendalian kualitas untuk manufaktur biologis; sebenarnya, yang terjadi justru sebaliknya. Proses pembuatan obat kimia pada umumnya mungkin memerlukan 40 hingga 50 pengujian kritis. Proses untuk biologi mungkin berisi 250 atau lebih. Produksi biologis menggunakan proses khusus yang tidak selalu menyerupai fasilitas, mesin, atau peralatan yang digunakan untuk memproduksi obat-obatan kimia. Pembangunan dan validasi fasilitas baru memerlukan biaya yang sangat mahal dan juga memakan waktu. Hal ini membantu menjelaskan kekurangan kapasitas biomanufaktur secara global dan perbedaan biaya antara obat-obatan biologis dan kimia.